Legătura dintre microbiomul intestinal dezechilibrat și scleroza sistemică

Legătura dintre microbiomul intestinal dezechilibrat și scleroza sistemică

Gheorghe Giurgiu¹, Manole Cojocaru²

¹ Centrul Medical Deniplant-Aide Sante, Laboratorul de analize medicale

Centrul de Biomedicină, București, 012371, România

²Universitatea Titu Maiorescu, Facultatea de Medicină, București, 031593, România

autorul corespondenței prin e-mail: deniplant@gmail.com

            Rezumat

            Cercetări recente sugerează că microbiota intestinală influențează dezvoltarea și funcționarea sistemului imunitar, poate juca și un rol în patogenia bolilor autoimune. Scleroza sistemică, cunoscută și sub denumirea de sclerodermie (SD), este o boală rară. Sclerodermia este o boală sistemică mediată imun, cu etiologie încă necunoscută, cu morbiditate și mortalitate ridicată. Legătura dintre boală și dezechilibrul microbiotei intestinale a sugerat că aceasta ar contribui la apariția SD, care se caracterizează prin tulburări imunitare, vasculopatie, fibroza  organelor. Disfuncția gastrointestinală afectează 90% dintre pacienții cu SD și reprezintă o cauză principală de morbiditate și mortalitate la acești pacienți. Dovezile emergente sugerează că există modificări în microbiota intestinală în SD, sunt necesare studii de laborator și clinice suplimentare pentru a stabili mecanismul prin care aceste modificări perpetuează inflamația și fibroza în SD. Deși mai multe studii au arătat că microbiota intestinală a pacienților cu SD este anormală în comparație cu cea a persoanelor aparent sănătoase, rămâne neclar dacă modificările microbiotei intestinale sunt consecința bolii sau cauzele inițiale. Sunt necesare studii terapeutice pentru a investiga dacă intervențiile alimentare sau transplantul de materii fecale pot restabili echilibrul microbian intestinal și pot îmbunătăți starea de sănătate. Studiile intervenționale care vizează abordarea/corectarea acestor tulburări, fie prin modificarea dietei, suplimentarea pro/prebiotice sau transplantul de materii fecale, pot duce la ameliorarea pacienților cu SD. Este necesară investigarea în continuare a potențialului rol fiziopatologic al disbiozei microbiotei intestinale în declanșarea SD, vom discuta remedii naturale pentru modularea microbiotei în SD.

            Cuvinte cheie: microbiom, disbioză, sclerodermie, remedii naturale

            Scleroza sistemică, cunoscută și sub denumirea de sclerodermie (SD) este o boală rară.  Sclerodermia este o boală multisistem cronică heterogenă, cu etiologie încă necunoscută. Genele multiple sunt implicate în susceptibilitatea SD, iar arhitectura genetică, dominată de locusul HLA, arată o suprapunere considerabilă cu alte boli autoimune. Sclerodermia este de fapt o suprapunere de mai multe boli autoimune care se caracterizează prin zone îngoșate de piele. Aproximativ 80% dintre pacienți sunt femei, iar jumătate sunt înainte de vârsta de 40 de ani. Unele studii sugerează o incidență și severitate mai mare a bolii la femeile negre decât la albe. În ciuda investigațiilor ample, legăturile patogene esențiale dintre aceste semne distinctive ale bolii rămân obscure, precum și etiologia care stau la baza debutului acestei tulburări complexe. Sclerodermia este o boală autoimună sistemică mediată imun, cu etiologie încă necunoscută, care are o morbiditate și mortalitate ridicate. Sclerodermia este o boală caracterizată prin anomalii imunologice, leziuni vasculare și fibroză extinsă. Sclerodermia se datorează unui răspuns imun anormal al organismului împotriva substanțelor și țesuturilor prezente în mod normal în organism și se caracterizează prin îngroșarea pielii - un proces cunoscut sub numele de fibroză (1-3).

            Fig. 1 Pielea poate deveni albă sau o culoare mai deschisă, deoarece fluxul sanguin este restricţionat.

            Anomaliile imunologice sunt sugerate de prezența autoanticorpilor caracteristici, cum ar fi anticorpii antinucleari, anticentromeri și anti-Scl-70. Pe lângă piele, organele cel mai frecvent afectate sunt plămânii și rinichii. SD localizat afectează în general numai pielea, totuși, la unii pacienți, se poate răspândi la mușchi, articulații și oase. SD sistemică este forma mai gravă. Poate afecta pielea și mușchii, plămânii, rinichii și inima, precum și sistemul digestiv.  În timp ce în unele tipuri îngoșarea pielii SD se limitează la cap, față și picioare, în cazuri mai severe afectează organele interne, cum ar fi rinichii, inima, plămânii și intestinul. Sclerodermia are cea mai mare mortalitate dintre toate bolile țesutului conjunctiv, iar majoritatea pacienților cu SD prezintă simptome grave ale tractului gastrointestinal (GI). Disfuncția tractului gastrointestinal afectează 90% dintre pacienții cu SD și este o cauză principală de morbiditate și mortalitate la acești pacienți (4-6).

            Dovezi recente sugerează că există o legătură între comunitatea microbiană intestinală și tulburările mediate de imun. Înțelegerea în evoluție a modului în care funcționează microbiota intestinală și homeostazia acesteia îi determină pe mulți cercetători să exploreze rolul potențial patogen al microbiotei intestinale în bolile autoimune. Pacienții cu SD par să aibă o compoziție caracteristică a microbiomului. Tractul gastrointestinal este cea mai frecventă manifestare a organelor interne, care contribuie la o morbiditate și mortalitate semnificativă la pacienții cu SD (7).

            Acești pacienți au prezentat populații scăzute de microbiotă comensală, benefică și populații crescute de specii microbiene proinflamatorii. Pacienții cu SD au o microbiotă colonică distinctă, în comparație cu indivizii sănătoși, ceea ce ar putea contribui la disfuncția și simptomele imune. Pacienții cu SD au un microbiom unic în intestin, în comparație cu persoanele sănătoase, ceea ce poate contribui la disfuncția imunitară a pacienților. Modificările microbiotei intestinale au fost asociate cu patogenia SD. Considerăm că microbiomul intestinal stă la baza majorității problemelor autoimune și probabil aproape a tuturor bolilor cronice. Acest lucru sugerează o legătură între SD și microbiomul intestinal, o descoperire care ar putea deschide domeniul către descoperiri de noi mijloace terapeutice și de diagnostic legate de microbiom în SD (8,9).

            Scopul acestei lucrări este de a discuta posibilele opțiuni de tratament pentru boala intestinală în SD.

            Deoarece tractul gastrointestinal este unul dintre organele cele mai implicate, scopul acestui studiu a fost de a explora compoziția microbiotei intestinale la pacienții cu SD cu (SD/GI+) și fără implicare gastrointestinală (SD/GI-) în comparație cu martorii sănătoși. În plus, anumite specii par să se coreleze cu simptomele GI specifice. Studiile au arătat că dereglarea microbiomului natural al corpului (comunități de bacterii) poate contribui la apariția sau evoluția mai multor boli, inclusiv tulburări inflamatorii cum ar fi scleroza în plăci, psoriazisul și SD. studiul recent a identificat perturbări comune în microbiota intestinală în diferite cohorte SD. În comparație cu martorii sănătoși, pacienții cu SD prezintă o abundență scăzută de genuri comensale benefice (de exemplu, Faecalibacterium, Clostridium și Bacteroides) și o abundență crescută a genurilor patobionte (de exemplu, Fusobacterium, Prevotella și Erwinia). Anumite genuri pot proteja împotriva (de exemplu, Bacteroides, Clostridium și Lactobacillus) sau, dimpotrivă, pot exacerba (de exemplu, Fusobacterium și Prevotella) simptomele GI în SD.  Aceste genuri reprezintă ținte potențiale pentru a preveni sau trata disfuncția GI în SD.

            Pacienții au prezentat, de asemenea, creșteri relative ale patobionților. Cercetătorii au găsit o îmbogățire a speciilor de bacterii Erwinia și Trabulsiella la pacienții SD cu cele mai severe simptome, sugerând că nu numai că există diferențe în compoziția microbiotei între pacienții cu SD și martorii sănătoși, dar aceste diferențe pot contribui la simptomele clinice, în special, s-a constatat că pacienții cu SD au fost, în mod surprinzător, îmbogățiți în două specii de bacterii întâlnite de obicei la indivizii sănătoși, Lactobacillus și Bifidobacterium, care sunt de obicei reduse la pacienții cu boli inflamatorii. Similar cu constatările în stările de boală inflamatorie, pacienții cu SD au avut niveluri scăzute de Clostridia comensală, o clasă de Firmicutes care este apare precoce în copilărie, foarte importantă în menținerea homeostaziei microbiotei intestinale (10,11).

            Dovezile emergente sugerează că există modificări în microbiota intestinală în starea de boală SD;  cu toate acestea, sunt necesare studii de bază și clinice viitoare pentru a stabili mecanismul prin care aceste modificări perpetuează inflamația și fibroza în SD.

            Studiul nostru dezvăluie semnăturile microbiene ale disbiozei în microbiota intestinală a pacienților cu SD care sunt asociate cu dovezi clinice ale bolii gastrointestinale. Analiza genetică a probelor de piele a arătat că mai multe proteine ​​legate de bacterii au fost similare între probe, indiferent de tipul sau severitatea bolii. În schimb, unele proteine ​​au fost mai mult sau mai puțin abundente în comparație cu cele de la martorii sănătoși, ceea ce sugerează că microbiomul pielii la pacienții cu SD poate fi modificat.

            Deși mai multe studii au arătat că microbiota intestinală a pacienților cu SD este anormală în comparație cu cea a indivizilor sănătoși, rămâne neclar dacă modificările microbiotei intestinale sunt urmarea bolii sau cauze inițiale (10).

            Tratamentele actuale pentru a ameliora această tulburare sunt limitate. Sunt necesare studii terapeutice pentru a investiga dacă intervențiile alimentare sau transplantul de materii fecale pot restabili echilibrul microbian intestinal și pot îmbunătăți starea de sănătate în SD. Reducerea nivelurilor de celule Th17 sugerează un efect imunomodulator al probioticelor în SD (12).

            Aceste date vor permite proiectarea în viitor de potențiale noi mijloace terapeutice împotriva SD. De asemenea, sunt necesare studii terapeutice pentru a investiga dacă intervențiile alimentare sau transplantul fecal pot restabili echilibrul microbian intestinal și pot îmbunătăți starea de sănătate în SD. Echipa continuă să studieze rolul microbiomului în SD pentru a înțelege dacă modificările observate sunt o cauză sau o consecință a bolii.

            Concluzie

            Dovezile emergente sugerează că există modificări în microbiota intestinală în SD; cu toate acestea, sunt necesare studii de bază și clinice viitoare pentru a stabili mecanismul prin care aceste modificări perpetuează inflamația și fibroza în SD. Dereglarea echilibrului microorganismelor care populează în mod natural pielea este asociată cu creșterea inflamației și a duratei bolii la pacienții cu SD. Disbioza microbiomului este asociată cu durata bolii și cu creșterea expresiei genelor inflamatorii și sugerează o potențială legătură între microbiomul pielii și activarea imunității. Studiile intervenționale care vizează abordarea/corectarea acestor perturbări, fie prin modificarea dietei, suplimentarea pro/prebiotică sau transplantul de materii fecale, pot duce la rezultate favorabile la pacienții cu SD. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a caracteriza în continuare microbiota gastrointestinală în SD și pentru a înțelege cum perturbările microbiotei pot afecta inflamația, fibroza și rezultatele clinice.

            Declarație de conflict de interese

            Autorii nu au declarat niciun potențial conflict de interese cu privire la cercetarea, paternitatea și/sau publicarea acestui articol

            Bibliografie

            1 Truchetet ME, Brembilla NC, Chizzolini C.   Current Concepts on the Pathogenesis of Systemic Sclerosis. Clin Rev Allergy Immunol. 2021; doi: 10.1007/s12016-021-08889-8.

            2 Fonseca C, Abraham D, Ponticos M.   Neuronal regulators and vascular dysfunction in Raynaud's phenomenon and systemic sclerosis. Curr Vasc Pharmacol. 2009; 7(1): 34-9.

            3 Chizzolini C, Brembilla NC, Montanari E, Truchetet ME.   Fibrosis and immune dysregulation in systemic sclerosis. Autoimmun Rev. 2011; 10(5): 276-81. 

            4 Poudel DR, Derk CT.   Mortality and survival in systemic sclerosis: a review of recent literature. Curr Opin Rheumatol. 2018; 30(6): 588-93.

            5 Gyger G, Baron M.   Gastrointestinal manifestations of scleroderma: recent progress in evaluation, pathogenesis, and management. Curr Rheumatol Rep. 2012; 14(1): 22-9.

           6 Marie I.   Gastrointestinal involvement in systemic sclerosis. Presse Med. 2006; 35: 1952-65.

              7 Tan TC, Noviani M, Leung YY, Low AHL.   The microbiome and systemic sclerosis: A review of current evidence. Best Pract Res Clin Rheumatol 2021; 10: 101687.

            8 Volkmann ER.   Intestinal microbiome in scleroderma: recent progress. Curr Opin Rheumatol. 2017; 29(6): 553-560.

            9 Volkmann ER, Hoffmann-Vold A-H, Chang Y-L, et al.   Longitudinal analysis of the gastrointestinal microbiota in systemic sclerosis [Abstract]. Ann Rheum Dis. 2017; 76: 87.

            10 Patrone V, Puglisi E, Cardinali M, Schnitzler TS, Svegliati S, Festa A, Gabrielli A, Morelli L.   Gut microbiota profile in systemic sclerosis patients with and without clinical evidence of gastrointestinal involvement. Sci Rep. 2017; 7(1): 14874. doi: 10.1038/s41598-017-14889-6.

            11 Bellocchi C, Volkmann ER.   Update on the Gastrointestinal microbiome in systemic sclerosis. Curr Rheumatol Rep. 2018; 20(8): 49. doi: 10.1007/s11926-018-0758-9.

            12 Levin D, De Palma G, Zou H, et al.   Fecal microbiome differs between patients with systemic sclerosis with and without small intestinal bacterial overgrowth. Journal of Scleroderma and Related Disorders  2021; 1-9.

-----------------