LIMITELE ŞI POSIBILITĂŢILE TRATAMENTULUI DE FOND ÎN ARTRITA PSORIAZICĂ

LIMITELE ŞI POSIBILITĂŢILE TRATAMENTULUI DE FOND ÎN ARTRITA PSORIAZICĂ Inga Bodrug Catedra Boli Interne № 3 USMF „Nicolae Testemiţanu" Rezumat Artrita psoriazică (APs) prin asocierea ei cu psoriazisul, are o prevalenţă în populaţia generală de la 0.3 la 1% cazuri. Pe durata bolii se semnalează o tendinţă spre afectare articulară severă la cel puţin 20% din pacienţi. Scopul: aprecierea eficacităţii tratamentului de fond prin prisma instrumentelor de evaluare la pacienţii cu APs. Material şi metode: am selectat un lot de 84 de pacienţi, divizaţi în 2 grupuri randomizate. Pacienţii grupului I au administrat Metotrexat 10 mg săptămânal, pacienţii din grupul II - Leflunomide 20 mg zilnic. Pacienţii ambelor grupuri au fost evaluaţi clinic conform VAS, duratei redoarei matinale, scorului entezial MASES, NAD, NAT, indicelui Ritchie, scorului DAS 28, indicelui BASDAI şi PASI la etapa iniţială şi peste 6 luni de tratament. Rezultatele evaluării au fost analizate conform criteriilor de răspuns la tratament prin aprecierea ACR20, ACR50, ACR 70, ASAS 20, ASAS 50 ţi PASI 50, respectiv indicilor. Concluzii: Tratamentul de fond peste o perioadă de 6 luni, a dovedit o eficacitate veridică la administrarea Metotrexatului în doză de 10 mg, săptămânal ţi mai veridică în cazul Leflunomidei cu doza zilnică de 20 mg. Introducere Artrita psoriazică (APs) prin asocierea ei cu psoriazisul, are o prevalenţă în populaţia generală de la 0.3 la 1% cazuri. Pe durata bolii are o tendinţă spre afectare articulară severă la cel puţin 20% din pacienţi (Gladman D. et al 2005). Instrumentele de evaluare clinică a artritei psoriazice, au fost elaborate şi validate de grupurile: de evaluări în spondiloartrita anchilozantă (ASsessment in Ankylosing Spondylitis - ASAS), rezultatele măsurărilor ale artritei reumatoide pe trialurile clinice (Outcome MEasures in Rheumatoid Arthritis in Clinical Trials - OMERACT) şi grupul de cercetare şi evaluare a psoriazisului şi artritei psoriazice (Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis - GRAPPA), care au conturat cert limitele şi posibilităţile medicaţiei de fond în APs prin prisma criteriilor de răspuns la tratament. Obiectivele lucrării Aprecierea eficacităţii tratamentului de fond la pacienţii cu APs prin prisma instrumentelor de evaluare clinică. Material şi metode de cercetare Studiul a inclus un lot de 84 pacienţi suferinzi de APs, spitalizaţi în Institutul de Cardiologie şi/sau consultaţi la clinica de asistenţă medicală primară a USMF „Nicolae Testemiţanu" pe parcursul anilor 2006 -2009. S-au analizat parametrii demografici: sexul, vârsta, zona geografică. Lotul de studiu a fost randomizat în 2 grupuri de pacienţi conform tratamentului de fond administrat. Evaluarea clinică a presupus: aprecierea generală a durerii după scara analogică vizuală (visual analogue scale - VAS), durata redoarei matinale s-a apreciat în minute, depistarea entezitelor conform scorului entezial al spondiloartritelor (Maastricht Ankylosing Spondylitis Entheses Score- MASES), estimarea activităţii bolii în articulaţiile periferice potrivit numărului de articulaţii dureroase -NAD şi tumefiate - NAT, indicelui Ritchie, scorului activităţii bolii (Disease Activity Score - DAS28) în articulaţiile axiale, respectând indicele activităţii bolii în spondiloartrita anchilozantă din Bath (Bath Ankylosing Spondylitis Disease 111 Activity Index - BASDAI). Afectarea tegumentară s-a evaluat după indicele severităţii şi ariei psoriazice (Psoriasis Area and Severity Index- PASI). Rezultate obţinute Raportul bărbaţi /femei a fost 1.2/1 (respectiv 46/38). Vârsta la momentul cercetării a constituit 46.2±1.2 ani, vârsta la debutul APs - 33.0±1.2 ani, durata psoriazisului a constituit 142.9±12.8 luni şi durata APs - 85.8±8.8 luni. Debutul APs prin manifestări cutanate a fost constatat la 62 (73.8%), injuriile articualre au precedat manifestările tegumentare la 13 (15.5%) şi afectări concomitente s-au detectat la 9(10.7%) pacienţi. În grupul I s-au plasat 43 (51.2%) pacienţi care au administrat tratament de fond cu Metotrexat 10 mg săptămânal, grupul II a inclus 41(48,8%) pacienţi ce au administrat Leflunomide 20 mg zilnic, pe o perioadă de 6 luni. În tabelul 1 s-au inclus parametrii clinici evaluaţi la etapa iniţială de tratament în ambele grupuri. Tabelul 1 Caracteristica parametrilor clinici în grupul I şi II la etapa iniţială Instrumentele de evaluare clinică utilizate pentru APs Grupul pacienţilor trataţi cu Grupul pacienţilor trataţi Metatrexat (n=43) cu Leflunomide (n=41) P Intervalele variaţionale Variaţii min. max. Valori medii Variaţii min. max. Valori medii Evaluarea generală a durerii VAS (cm) 3 10 7.8±0.2 1 10 7.8±0.2 p>0.05 Redoare matinală Durata (minute) 0 120 29.7±4.6 0 120 24.9±5.7 p>0.05 Evaluarea entezopatiilor MASES (puncte) 0 13 6.7±0.6 0 15 7.2±0.6 p>0.05 Evaluarea activităţii bolii în articulaţiile periferice NAD (puncte) 2 32 14.4±1.3 2 46 8.3±1.7 p>0.05 Indicele Ritchie (puncte) 2 42 13.7±1.2 2 34 10.8±1.4 p>0.05 NAT (puncte) 0 13 3.5±0.5 0 20 3.0±0.6 p>0.05 DAS 28 (puncte) 2.2 6.1 4.0±0.1 1.5 6.8 3.4±0.2 p<0.01 Evaluarea activităţii bolii în articulaţiile axiale BASDAI (punce) 0 10 3.5±0.4 0 9 4.3±0.4 p>0.05 Evaluarea afectării tegumentare PASI (punce) 0 78 26.6±3.4 0 76 27.1±3.2 p>0.05 Manifestarea clinică majoră depistată pentru pacienţii cu APs, din grupul I la etapa iniţială de studiu a fost durerea generală, apreciată după VAS care a semnalat în acest grup variaţii de la 3 la 10 cm, valoarea medie a constituit 7.8 ±0.2 puncte, ceea ce corespunde cu o valoare înaltă, conform gradării utilizate. Durata de redoare matinală, un alt calificativ al pacienţilor, a variat în acest grup de la 0 la 120 de minute, înregistrând o valoare medie de 29.7 ±4.6 minute, apreciată ca durată mică. Cea mai frecventă entitate clinică a sindromului articular, atestată în lotul cercetat, a fost entezopatia, expresia clinică a periartritei, care a fost evaluată conform MASES. Entezopatiile au marcat intervale variaţiionale 0 ţi 13 puncte, valoarea medie a scorului MASES a constituit 6.7 ±0.6 puncte, integrând -se în limitele unui scor mediu. Ulterior s-au apreciat numărul articulaţiilor dureroase NAD, care pentru această etapă de examinare a atestat variaţii numerice de la 2 la 32 de articulaţii dureroase, valoarea medie - 14.4±1.3, ceea ce respectă NAD cu valoare înaltă. Indicele Ritchie a variat de la 2 la 42 de 112 puncte, estimând valoarea medie de 13.7±1.2 puncte, care caracterizează un indice mediu. Tumefierea articuară în acest grup a marcat un număr redus de articulaţii vis - a - vis de NAD, integrându-se în limitele variaţiionale de la 0 la 13 articulaţii, media fiind 3.5±0.5, ce corespunde unui NAT mic. Activitatea bolii atestată pentru articulaţiile periferice conform DAS28 a relevat limitele variaţionale între 2.2 şi 6.1 puncte, valoarea medie a atestat 4.0±0.1 puncte, ceea ce constituie o activitate moderată a bolii după calificativele validate şi afişate de Van Gestel et. al., 1998. Activitatea bolii prin implicarea articulaţiilor axiale a marcat intervale variaţionale de la 0 la 10 conform scorului BASDAI, valoarea medie 3.5±0.4 puncte s - a inclis într- o activitate medie a bolii. Psoriazisul, prin injuriile cutanate, s-a manifestat diferit în acest lot de pacienţi, înregistrând intervalele variaţionale de la 0 la78 de puncte, după indicele PASI, valoarea medie de 26.6±3.4 puncte, la etapa iniţială de examinare, fiind plasată în limitele unui scor mediu. Aşa dar în grupul I pacienţi trataţi cu Metotrexat, s-a dovedit că cel mai relevant a fost NAD - ul, calificat cu valoare înaltă. Caracteristica clinică a grupului II a fost evaluată similar cu grupul I prin VAS, care s-a încadrat în limitele variaţionale situate între 1 şi 10 puncte, atestând valoarea medie de 7.8±0.2 puncte, calificată înaltă. Ulterior a fost apreciată durata de redoare matinale, care a notat variaţii largi pe un diapazon de la 0 la 120 de minute, valoarea medie de 24.9 ±5.7 şi s-a considerat o redoare de durată mică. Aprecierea punctelor entezice dureroase conform scorului MASES a relevat valori, cu limitele scorului 0 -15 puncte, valoarea medie de 7.2±0.6, calificată drept scor mediu. Numărului de articulaţii dureroase -NAD a înregistrat o variaţie de la 2 la 46 de articulaţii, cu media NAD de 8.3±1.7, calificată pentru un indice înalt. Indicele Ritchie a înregistrat intervale variaţionale situate între 0 şi 34 de puncte, valoarea medie de 10.8±1.4 puncte ce respectă un indice mediu. Tumefierea articulaţiilor periferice a variat de la 0 la 20 de articulaţii, iar valoarea medie de 3.0±0.6 a constituit NAT cu valoare mică. DAS28 a înregistrat variaţii de la 1.5 la 6.8 puncte, în rezultatul cărora s-a conturat o valoare medie pentru DAS 28 de 3.4±0.2 puncte, ce corespunde cu un scor mic. Afectarea ariculaţiilor axiale în grupul II a evidenţiat o implicare diferită a acestora, confirmată printr-o variaţie a scorului BASDAI în limitele de la 0 la 9 puncte, valoarea medie de 4.3±0.4 fiind atribuită unui scor mediu. Aria suprafeţei leziunilor psoriazice, calculată conform PASI în grupul dat, a variat considerabil, de la 0 la 76 de puncte, valoarea medie de 27.1±3.2 a caracterizat un scor PASI mediu. Astfel, în cele 2 loturi de pacienţi investigaţi la etapa iniţială de evaluare s-a constatat că durerea conform VAS, redoarea matinală, ţi durerea entezială au fost similare (p> 0.05). Valorile scorului MASES atât în grupul I, cât ţi în grupul II, s-au plasat în limitele medii. La evaluarea bolii în articulaţiile periferice au fost similare atât valorile NAD, indicele Ritchie cât şi NAT (p> 0.05). Datele scorului DAS28 a fost diferite în grupele formate, semnalând valori medii în grupul 1 ţi indici mici în grupul II (p < 0.01). Evaluarea bolii în articulaţiile axiale conform BASDAI a fost similară în ambele loturi (p> 0.05) ţi a corespuns unui indice mediu, totodată şi manifestările tegumentare conform PASI (p> 0.05) au fost identice în ambele grupuri. Datele pacienţilor evaluaţi peste 6 luni sunt incluse în tabelul 2. Datele din tabelul 3 reflectă parametrii clinici şi instrumentali analizaţi după 6 luni de tratament de fond cu Metotrexat în grupul I şi Leflunoide în grupul II. Răspunsul la tratament s-a apreciat conform reducerii valorilor indicilor, peste 6 luni de tratament. Diminuarea valorilor parametrilor examinaţi s-a considerat veridică dacă s-a inclus în următoarele criterii de răspuns: ACR 20 (reducerea cu 20% faţă de valoarea iniţială) sau ACR 50 şi ACR 70; ASAS 20 şi ASAS 50; PASI 50, pentru DAS 28 reducerea cu cel puţin 2 puncte. În tabel este ilustrată performanţa criteriilor de răspuns la tratament în grupul pacienţilor trataţi cu Metotrexat şi Leflunomide. S-a determinat reducerea valorilor medii pentru paramentrii clinici: VAS; durata redoarei matinale; scorului MASES şi a indicelui Ritchie, atestând diferenţe statistice semnificative de la etapa iniţială până la finisarea celor 6 luni de tratament de fond în ambele grupe (p <0.05). 113 Tabelul 2 Criteriile de răspuns la tratament cu remedii de fond la pacienţii cu artrită psoriazică Grupul pacienţilor trataţi cu Grupul pacienţilor trataţi cu Instrumentele de evaluare clinică Metatrexat (n=43) Leflunomide (n=41) P utilizate pentru APs Valori medii Valori medii Valori medii Valori medii Etapa iniţială După 6 luni Etapa iniţială După 6 luni Evaluarea generală a durerii VAS (cm) 7.8±0.2 3.6±0.2 7.8±0.2 3.0±0.2 p<0.05 Redoare matinală Durata (minute) 29.7±4.6 10.5±0.6 24.9±5.7 11.0±2.7 p<0.05 Evaluarea entezopatiilor MASES (puncte) 6.7±0.6 4.6±0.6 7.2±0.6 3.0±0.4 p<0.05 Evaluarea activităţii bolii în articulaţiile periferice NAD (puncte) 14.4±1.3 8.8±1.3 (- 39%) 8.3±1.7 5.0±1.7 (- 62%) p<0.01 Indicele Ritchie (puncte) 13.7±1.2 8.9±1.4 10.8±1.4 7.8±1.2 p<0.05 NAT (puncte) 3.5±0.5 0.2±0.1 (- 94%) 3.0±0.6 0.07±0.05 (- 97%) p<0.05 DAS 28 (puncte) 4.0±0.1 1.6±0.1 (- 2.1) 3.4±0.2 1.1±0.2 (- 2.9) p<0.01 Evaluarea activităţii bolii în articulaţiile axiale BASDAI (punce) 3.5±0.4 2.8±0.4 (- 20%) 4.3±0.4 2.1±0.4 (- 51%) p<0.05 Evaluarea afectării tegumentare PASI (punce) 26.6±3.4 12.3±3.4 (- 51%) 27.1±3.2 7.8±3.2 (- 71%) p<0.01 Diferenţe statistice mai semnificative au fost atestate în cazul numărului de articulaţii dureroase, scorului DAS28 şi a indicelui PASI. Referitor la NAD s-a inclus în criteriile de răspuns ACR 20 în grupul pacienţilor trataţi cu Metotrexat şi ACR 50 în grupul pacienţilor trataţi cu Leflunomidă, ce denotă o eficacitate a ambelor remedii, statistic veridic, dar rezultat mai veridic în grupul II. NAT a respectat criteriile ACR 70, eficacitate clinică importantă similară în ambele grupe. Scorul activităţii bolii DAS 28 s-a redus semnificativ (-2.1 puncte) în primul grup şi mai semnificativ în grupul II (- 2.9 puncte). BASDAI a respectat criteriile ASAS 20 pentru grupul I şi ASAS 50 pentru grupul II, de notat că eficacitatea Leflunomidei a fost mai înaltă. În cazul evaluării indicelui tegumentar - PASI s-a determinat reducere pentru pacienţii din grupul Metotrexatului, care au respectat PASI 50 şi mai importantă pentru pacienţii trataţi cu Leflunomide, ei respectând indicele PASI 70, considerat eficacitate asupra injuriilor cutanate semnificative. Discuţii Odată cu implimentarea remediilor blocante ale factorului necrozei tumorale şi a Leflunomidei în practica reumatologică în general şi în APs, în special a apărut necesitatea elaborării unor criterii ce ar confirma sau infirma eficacitatea acestora (5). Acestea au fost premizele elaborării criteriilor de evaluare şi de răspuns la tratament în APs (3). Metotrexatul este remediul bine cunoscut şi utilizat pe larg în tratamentul APs, mai mult decât atât, este 114 considerat până în prezent standardul de aur în terapia acestei maladii, însă aprecierea eficacităţii a fost diferită. Nu au fost afişate studii dublu oarbe, analizate prin prisma instrumentelor noi, recent (5). Utilizarea Leflunomidei în APs a fost studiată în trialul TOPAS şi a demonstrat eficacitate prin respectarea criteriilor ACR20 şi PASI 50(2). Au mai urmat alte studii care au demonstrat o performanţă mai mare a acestor criterii de răspuns (1, 4). Datele studiului nostru coincid cu aceste surse şi au relevat o responsivitate înaltă pentru Metotrexat cu respectarea ACR 20, PASI 50 şi ASAS 50 şi mult mai înaltă pentru Leflunomide, care a demonstrat ACR 50, 70; PASI 70 şi ASAS 70. Concluzii 1. Tratamentul de fond, peste o perioadă de 6 luni prin evaluarea parametrilor clinici, a dovedit o eficacitate veridică la administrarea Metotrexatului în doză de 10 mg, săptămânal şi mai veridică în cazul Leflunomidei cu doza zilnică de 20 mg. 2. Rezultatele evaluării clinice după 6 luni de tratament au constatat o reducere atât a intervalelor variaţionale, cât şi a valorilor medii. Diminuarea valorilor medii a fost similară în ambele grupe în cazul VAS, duratei redoarei matinale, indicelui Ritchie, NAT, DAS28 şi BASDAI. Diferenţă semnificativă statistică s-a apreciat în cazul reducerii scorului entezeal MASES, numărului articulaţiilor dureroase şi a leziunilor tegumentare apreciate prin indicele PASI la pacienţii incluşi în studiu. Bibliografie 1. Reich K, Hummel K., Beckmann I et al. Treatment of severe psoriasis and psoriatic arthritis with leflunomide. J Dermatol 2002; Vol.146 (2)., p.335-336. 2. Kaltwasser JP, Nash P, Gladman D, Rosen CF, Behrens F, Jones P, Wollenhaupt J, Falk FG, Mease P. Efficacyand safety of Leflunomide in the treatment of Psoriatic Arthritis and Psoriasis. A multinational, double-blind,randomised, placebo-controlled clinical trial. Arthritis & Rheumatism 2004; Vol.50., p.1939-1950. 3. Mease P J , Antoni C, Gladman D and Taylor W. Psoriatic arthritis assessment tools in clinical trials Ann Rheum 2005, Vol. 64, p 49-54. 4. Pchelintseva AO, Korotaeva TV, Godzenko AA, Korsakova IuL, Stanislav ML, Denisov LN. Results of leflunomide treatment of psoriatic arthritis. Ter Arkh. 2007;Vol.79(8), p.22-28. 5. Saketcoo L., Cuchacovici R., Espinoza R. Methotrexate Therapy for Psoriatic Arthritis: Reappraisal of an Old Remedy. The Journal of Rheumatology 2008.,Vol. 35(3), p. 369-371. 115 Summary The confines and possibility of disease modifying antirheumatic drags in psoriatic arthritis Psoriatic arthritis has been defined as a unique inflammatory arthritis associated with psoriasis. Its exact prevalence is unknown, but estimates vary from 0.3% to 1% in the population. The clinical features described initially are recognised by most experienced clinicians. Objective: to assess the effectiveness of disease modifying antirheumatic drugs (DMARD) in Psoriatic arthritis through tools assessment. Methods: we examined 84 patients 110 witch were divided randomised in 2 groups by DMARD: in group I were included patients treated with Metotrexat 10 mg per week, in group II - patients treated with Leflunomide 20 mg daily. Clinical evaluation was assessed by VAS, duration of morning stiffness, MASES score, ACR joint count, Ritchie index, DAS 28, BASDAI and PASI before and after 6 month of treatment. Results: Response criteria respected ACR20, ACR50, ACR 70, ASAS 20, ASAS 50 and PASI 50, respectivelz by indices. Conclusions: The treatment with DMARD in psoriatic arthritis have shown good improvement and clinical response criteria for Metotrexat and very good for Leflunomide.